會有下一個 COVID-19 嗎？｜冠狀病毒如何進入人體細胞內？瑞德西韋 (Remdesivir) 抗病毒藥物的作用機轉是？

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哈囉大家！

（今天想要跟你分享的文章看起來好像很複雜，但其實一點也不會 😉

在今年年初的 COVID-19 疫苗講座中，我有跟你提到，科學家們目前，除了正在積極地推廣與加速 COVID 疫苗的施打進度以外，科學家們也已經開始在思考，該如何面對下一個 coronavirus pandemic？

為什麼會有這樣的想法呢？這樣的思考並不是沒有道理的，因為在過去將近二十年以來，我們人類已經遭遇了至少三種冠狀病毒的襲擊，包括 2002 年的 SARS-CoV-1、2012 年的 MERS-CoV、還有目前正在經歷的，2019 年的 SARS-CoV-2。

下一個冠狀病毒會是什麼？沒有人可以肯定，但可以肯定的是，在可預見的未來內，很有可能還會有下一個 coronavirus 出現在人類的歷史中。

所以，在上一次的講座裡，有跟你提到科學家們針對這個問題，目前所想到的一些對策。舉例來說—— 或許可以建立一個結合政府與私人企業的、跨部門且平時常備的、專門負責預防下一次大流行的組織，像是歐盟今年一月所提出的 Bio-defence preparedness programme、或是 GSK 藥廠前幾年所提倡的 Bio preparedness organization (BPO)⋯⋯等，都是這樣的概念。

另外一方面，針對未來可能的 coronavirus，科學家們也提出了一個想法，那就是—— 或許可以嘗試開發 universal coronavirus vaccine，也就是所謂的萬用型／泛用型的冠狀病毒疫苗。

雖然目前 universal coronavirus vaccine 還只是個概念，也不一定真的會實現，但這的確是一個很好的對抗病毒的策略，也是一個很值得嘗試的研究方向。

除了建立生物防禦預備組織、開發泛用型冠狀病毒疫苗以外，另外一個很重要的病毒防禦方針，就是抗病毒藥物的研發了。

因此，今天想要跟你簡單介紹，抗病毒藥物，最主要是如何去對抗病毒本身的呢？抗病毒藥物又是如何去干擾病毒進入細胞內、干擾病毒的複製呢？

在這篇文章當中，我會先跟你介紹冠狀病毒（coronavirus）是如何進入我們人體細胞裡面的？而在冠狀病毒進入人體細胞後，又是藉由什麼樣的機制來複製自己並離開細胞的呢？

最後，我也會跟你介紹，在上述這些過程中，哪些步驟是抗病毒藥物可能的作用機轉，可以用來防禦病毒的入侵與複製的呢？ 🤓

冠狀病毒是如何進入宿主細胞內、並複製蛋白的呢？

要了解抗病毒藥物可能的作用機轉，首先想要先跟你介紹一下，在正常情況下，冠狀病毒是如何進入到我們人體的細胞裡面的？

首先第一步，一旦冠狀病毒進入人體後，病毒會利用自身表面的一個突起的蛋白質，稱作 spike protein，去接上（bind）人體細胞的一個表面受器（receptor）也就是大名鼎鼎的 ACE2（angiotensin-converting enzyme 2），然後病毒才可以進入到人體細胞裡面，進行後續的動作。

這個步驟雖然簡單，但卻是病毒進入人體細胞最重要的一步，所以科學家們想出了許多方法，來避免病毒進入人體細胞內。或許你可以在這邊停一下，想想看有哪些方法可以阻止病毒的 spike protein 接上 ACE2 receptor？

舉例來說，科學家們設計了一種蛋白叫 miniproteins，這個蛋白可以緊密地與病毒的 spike protein 結合在一起，防止病毒的 spike protein 與人類的 ACE2 receptor 結合。

另外一方面，科學家們所想到的另一個策略，就是設計一個跟人類的 ACE2 receptors 長得很像的蛋白（有點像誘餌的概念？）讓病毒的 spike proteins 去接上這個誘餌蛋白，進而防止病毒的 spike protein 與真正的人類 ACE2 receptor 結合。

下面這張圖是來自 Science 期刊的報導，裡面很清楚地解釋了剛剛上述跟你提到的，病毒進入人體細胞的第一個步驟 🤓

p.s. 給生科背景的朋友們，另外，去年四月 Cell 的這篇文章中還有提到，除了 ACE2 receptors 以外， SARS-CoV-2 還需要 TMPRSS2（Transmembrane serine protease 2）的協助，才可以進入細胞內。TMPRSS2 目前還沒有被研究地很透徹，但很可能是藉由其 serine protease 去 prime/ activate spike protein，讓 spike protein 可以去接上 ACE2 receptor。

Reference: Service, R. Researchers race to develop antiviral weapons to fight the pandemic coronavirus. Science (2021)

冠狀病毒是如何製造自己的蛋白質呢？

每個病毒的最終目的，都是希望藉由不斷地複製自己，來製造出更多的病毒基因。所以為了要達到這個目的，病毒需要先製造出一組可以複製基因的工具—— 也就是病毒的蛋白質。

於是，當病毒進入人體細胞內後，病毒的第二步驟，就是要開始製造屬於自己的蛋白質了。

這個時候，人體的細胞會頓時變成病毒的製造工廠，病毒會利用人體細胞內的各種元件，來製造屬於自己的蛋白質工具。

在這個工廠的生產線中，病毒的蛋白質在製造完成之前，需要經過一個分解步驟叫做 proteolysis（蛋白質水解），而被分解後的病毒蛋白質，才是真正可被病毒所用的蛋白質工具。

而這個 proteolysis 步驟，需要數個像是剪刀般的酵素才可以完成。

所以科學家們就想到，可以設計一個抑制劑（inhibitor），來抑制這個剪刀酵素的作用，達到抑制病毒的 proteolysis，進而避免病毒製造出可以複製病毒基因的蛋白質工具。

舉例來說，Pfizer 正在研究一個抑制劑叫 PF-07304814，這個化合物正是病毒剪刀酵素的抑制劑；Pfizer 已經在去年九月，針對這個藥物，展開小型的臨床試驗，預計今年年底會有初步的結果報告出來。

下面這張圖，正是描繪了剛剛跟你提到的病毒入侵步驟二，和步驟三的過程 🤓

p.s. 給生科背景的朋友們，經過 translation 後的 viral protein 是 polyprotein，需要經過 proteolysis 才可以分解成各自獨立、各自具有功能的 proteins，因此需要兩個 viral proteases—— NSP3 and NSP5 （Nonstructural protein）的作用才可以達到這個目的。而 Pfizer 所設計的 protease inhibitor compound 正是 target NSP5 這個 protease。

冠狀病毒如何複製自己的基因？Remdesivir（瑞德西韋）的機轉是？

當病毒製造出蛋白質工具後，第四個步驟，病毒就要開始複製自己的基因了。

這些病毒的蛋白質工具會被組裝在一起，形成一個巨大的 complex（一個組裝工具的概念），然後如下圖所示，這個 complex 會去讀取病毒的基因，然後利用周圍的材料，最終不斷地去複製出新的病毒基因出來。

在複製新的病毒基因的過程中，就像剛剛跟你說的，組裝工具 complex 需要原料來製造出新的病毒基因。而這個原料，就是你可能有聽過的、一個叫做 nucleotide（核苷酸）的原料。

而 Remdesivir（瑞德西韋）就是在這個地方發揮作用。

因為 Remdesivir 的分子結構，長得跟某一種 nucleotide 很像，所以組裝工具 complex 會誤以為這是原料，而把它拿來進行病毒基因的複製。Remdesivir 便是利用這樣的機制，來干擾病毒的基因複製，最終達到抗病毒的效果。

p.s. 給生科背景的朋友，這個巨大的 complex 是有名字的叫做 replication transcription complex (RTC)。RTC 中的 polymerase 是 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)；而 RTC 中的 NSP9 則是用來抓住 virus RNA 的，有一些 compounds 也被開發出來 target 這個 NSP9 enzyme，像是 zotatifin 或是 plitidepsin。另外，Remdesivir 是 ATP 的 analog。

一旦病毒成功複製出了自己的基因，就像是工廠生產線一樣，下一個步驟也就是步驟五，病毒便會開始準備把這些新的病毒基因給包裝起來（打包起來準備送貨的概念

病毒此時會大量製造出各種包裝用的、輔助用的、屬於病毒自己的蛋白質。

然後如下圖所示，病毒便會進入到步驟六，把自己的基因用各式各樣的蛋白質組裝起來，包裝完成後，便會釋出至人體細胞外，開始尋找下一個宿主細胞，然後繼續重複上述步驟一到步驟六的過程。

總體來說，從上述這些步驟來看，病毒的複製週期中似乎有很多的弱點，可以讓科學家們針對這些弱點，研發出許多抗病毒的藥物，但不要忘記病毒的突變與演化速度是非常快的，再加上一般藥物從研發到上市，是需要大量的時間與金錢的（根據這篇文章所提到的，研發一個新藥的花費大約需要 9 億美元到 28 億美元之間），所以在這場人類與病毒的戰爭當中，我們並沒有佔有很大的優勢。

再加上在文章一開始跟你提到的，在可預見的未來內，很有可能會有下一個 coronavirus pandemic。因此，即便不久後的將來，COVID 疫苗逐漸普及，疫情可能逐漸消去，但我們仍舊不能對病毒掉以輕心，要隨時做好準備才行 🤓

謝謝你看到最後！關於病毒與抗病毒藥物，你有什麼想知道的嗎？在底下留言／私訊給我，告訴我你的任何想法 😉

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