大腦記憶逆齡回春？｜年輕腦脊髓液 x 重建大腦神經細胞 x 改善老年大腦記憶力老化

大家最近還好嗎？

今天想要跟妳分享一篇非常有趣的神經科學研究—— 幾個禮拜前，發表在頂尖期刊 Nature 上的一篇，關於腦脊髓液與大腦老化、記憶力之間的關係。

這篇刊登在 Nature 上的文章，是來自 Stanford 醫學院的神經科學團隊所發表的，如果要用一句話來說明該團隊的研究成果的話，那就是—— 將年輕老鼠的腦脊髓液，直接注入老年老鼠的腦內，老年老鼠的記憶力獲得了改善。

這聽起來好像很合理。

但是，為什麼年輕老鼠的腦脊髓液可以改善老年老鼠的記憶力呢？這中間的作用機轉是什麼呢？

甚至，更有趣的是，該研究團隊還發現了某一個在腦脊髓液中的蛋白質—— 僅僅將這個蛋白質，注入老年老鼠的腦內，也可以達到改善老年老鼠記憶力的效果。

為什麼這個蛋白質可以改善老年老鼠的記憶力呢？這篇研究實驗是如何進行的呢？而這篇研究成果又會帶給未來腦神經科學領域什麼樣的改變呢？

今天想要跟妳分享這一篇非常有趣且可能影響深遠的文章 🤓

什麼是腦脊髓液 (Cerebrospinal fluid)？

腦脊髓液 (Cerebrospinal fluid) 又被稱為 CSF，它是存在於我們大腦與脊髓內，透明澄清的液體。

這個液體在大腦內被製造，在大腦與脊髓中循環，然後再回到大腦內被吸收。人體內，同一時間內，大約有 125 毫升的 CSF 存在著，然後一天內總共大約會有 500 毫升的 CSF 被製造出來。

作為存在於大腦周圍的液體，CSF 很重要的一個功能，就是用來保護大腦、用來像是彈簧般作為大腦與外界的物理性緩衝。另外一方面，CSF 在調節大腦的腦血流量 (cerebral blood flow) 上，也扮演了一個很重要的角色。而這篇發表於 2020 年的文獻回顧更是指出，CSF 在中樞神經系統的神經細胞發育上，具有傳遞訊號、提供腦細胞養分、促進細胞增生與分化，的重要功能。

那麼，CSF 和大腦老化之間的關係又是什麼呢？

在過去，CSF 多半被科學家們視為反映大腦老化的一個紀錄指標。舉例來說，在這篇 2010 年的研究文章中，科學家們檢測了喪失記憶病人的 CSF，結果發現，病人 CSF 中的某些蛋白質的異常濃度，可以用來準確預測阿茲海默症 (Alzheimer’s disease) 的發生。

CSF 的實驗為何難以執行？如何測試老鼠的記憶力？

儘管 CSF 與大腦的關係是如此地密切，但事實上，跟神經科學的其他領域相比，過去十年來，關於 CSF 的研究是相對少許多的。

為什麼會這樣呢？

很重要的原因就在於，技術上的高難度。

採集老鼠大腦 CSF 是一件非常困難的事情，而且老鼠大腦 CSF 的量相當地少，研究人員必須要犧牲好幾隻老鼠，才能夠收集到足夠的量來進行實驗。此外，採集的同時還必須避免過程中可能造成的污染（血液、或其他組織液⋯⋯等等），更不用提 CSF 是持續地，在大腦內循環與補充，要追蹤其組成份的變化與改變，更是難上加難。

因此，這邊就不能不提到，本篇研究文章的第一作者—— Dr. Tal Iram。

根據 The New York Times 的訪問，Dr. Iram 當初跟她老闆提出這個「收集年輕老鼠 CSF 並注射入老年老鼠大腦內」的實驗時，這個想法一度被她老闆勸退。

「This is so difficult that I’m not sure this is going to work.」她老闆如此說道。

但是 Dr. Iram 不畏艱難。

她花了整整一年的時間，就只是為了學習，如何從老鼠大腦內收集這些透明澄清的液體。

「I like doing these types of studies that require a lot of perseverance.」Dr. Iram 說道。

「I just set on a goal, and I don’t stop.」

為了要收集這些液體，Dr. Iram 切開老鼠的頸部，深入大腦後方極小的一個孔洞，從那裡收集 CSF，同時，過程中不能戳到大腦或是任何血管。

若收集成功的話，每一隻老鼠可以得到大約 10 uL 的 CSF（你沒看錯就是 10 microliters，如果大家對這個比較沒有概念的話，10 uL 等於 0.01 毫升）因為 CSF 的量是如此地稀少，Dr. Iram 必須要打開數百隻的老鼠，才能夠得到足夠的 CSF 量來進行注射實驗。

下一步，為了要將年輕老鼠的 CSF 注射入老年老鼠的大腦內，Dr. Iram 在老年老鼠的頭骨上鑽一個小洞，然後在老鼠的後背上植入一個幫浦裝置 (pump)，藉由幫浦，讓年輕 CSF 以緩慢的方式，持續地注入老年老鼠的大腦內。

整個注射 CSF 的過程會持續一個禮拜。

接著，為了要測試注射 CSF 後，老鼠們的記憶力是否有改變，這篇研究使用了一種測試老鼠記憶力的方法，稱作 fear-conditioning task（恐懼制約實驗）。

Fear-conditioning task 的做法，是先給予老鼠們一個聲音和閃光（a tone and flashing light）接著，從地板給予老鼠們輕微的電擊，讓老鼠們把聲音、閃光和電擊聯想在一起。於是，當老鼠們擁有這樣的聯想與記憶後，下一次若只給予聲音和閃光，而不給予電擊，就會觀察到老鼠會預先警覺性地，產生肢體僵硬（freezing）的現象。記憶力越好的老鼠，就越有可能會表現出肢體僵硬的現象。

當老鼠們具有這樣的恐懼記憶後，這些老鼠們接受 CSF 的注射。

在完成了一個禮拜的 CSF 注射後，研究人員給予老鼠們聲音和閃光，而不給予電擊。實驗結果顯示，注射了年輕 CSF 後的老年老鼠，在接受了聲音和閃光的刺激後，老鼠肢體僵硬的比例，跟控制組相比，要來得更高，代表著，注射年輕 CSF 的老鼠，記憶力的表現要來得更好。

以下這張圖，是這篇研究文章的實驗大致流程。

Reference: Iram, T. et al. Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17. Nature vol. 605 509–515 (2022).

為什麼年輕 CSF 可以改善老年老鼠的記憶力呢

注射年輕 CSF 後，可以改善老年老鼠的記憶力。但是，這中間的作用機轉是什麼呢？

若提到大腦內負責記憶的部分，海馬迴（hippocampus）可以說是扮演了一個相當重要的角色。它具有形成記憶，儲存記憶，與空間定位的功能。在阿茲海默症中，海馬迴是大腦內最先受到損害的部位之一。

因此，研究人員們針對老鼠的海馬迴進行分析，結果發現，經過 CSF 注射後，老年老鼠的大腦內，有一種細胞產生了最大的變化，這個細胞就是 oligodendrocytes。

Oligodendrocytes 是什麼呢？

Oligodendrocytes 是一種「保護和支持我們神經細胞」的細胞。Oligodendrocytes 可以製造一出層層的脂肪和蛋白質，在其周圍的神經上形成一圈圈的絕緣體，而這個絕緣體，可以大幅加快神經訊號的傳遞，使訊號傳遞如跳躍般快速。

那 oligodendrocytes 又和老鼠的記憶力有什麼關係呢？

根據這兩篇來自不同研究團隊，於 2020 年發表的文章，他們都指出—— 如果沒有 oligodendrocytes 的細胞增生和上述提及的絕緣體的話，老鼠的記憶力，將會受到顯著的損害。

因此，根據這些之前的研究，下一步，本篇文章的研究人員們將重心放在 oligodendrocytes 的細胞實驗上。

根據細胞培養的實驗，研究人員發現，年輕的 CSF 能夠作用在 oligodendrocytes 的 precursor 細胞上，加速細胞增生，甚至，還能夠增加絕緣體的生成。這些證據紛紛顯示，年輕的 CSF，能夠藉由促進神經相關細胞的增生、加速神經訊號的傳遞，來達到改善記憶力的效果。

下面這張圖，大致描繪了，年輕 CSF 如何促進神經細胞增生，以及如何改善老年老鼠的記憶力。

Reference: Zawadzki, M. & Lehtinen, M. K. Young cerebrospinal fluid improves memory in old mice. Nature vol. 605 428–429 (2022).

這篇文章之所以能夠發表在 Nature 上的重要關鍵是？

如果這篇研究文章寫到這裡為止的話，其實已經是一篇很棒的研究和發現了。如果用比較世俗的角度來說的話，這樣的研究已經可以發表到很不錯的期刊上面了。

但是，該研究團隊並不僅止於此，更進一步，研究人員們想要繼續問的問題是—— 是什麼物質在 CSF 內扮演了改善記憶力的重要角色？

經過一系列的資料解析後，研究人員發現，CSF 內的一個蛋白質，很可能扮演了重建老年老鼠記憶力的重要功能，這個蛋白質叫做—— Fibroblast growth factor 17 (Fgf17)。

下一步，如果你是研究人員，你要怎麼做？才可以驗證這個 Fgf17 蛋白，是真的能夠改善老年老鼠的記憶力呢？

沒錯，就是把上述做過的所有實驗，全部再做一次。

只不過這次，把原本注射年輕 CSF 的組別，改成注射 Fgf17 蛋白；把原本年輕 CSF 的細胞培養實驗，換成 Fgf17 蛋白的細胞培養實驗。而這些實驗的結果，都符合研究人員們的預期，都顯示了類似的現象—— Fgf17 蛋白可以重建老年鼠的記憶力，並且促進神經相關細胞的增生能力。

這樣就結束了嗎？

還沒。

更讓人訝異的是，研究人員們更進一步，把這個 Fgf17 蛋白添加在老年 CSF 中，結果竟然與年輕 CSF，有著相類似的改善記憶力和細胞增生的效果。甚至，如果將年輕老鼠的 Fgf17 蛋白給阻隔掉的話，年輕老鼠記憶力與認知，會產生嚴重地下降。

綜合以上這些證據，實驗結果相當有力地顯示了—— 年輕 CSF 可以改善老化記憶力，而其中，Fgf17 蛋白更是扮演了關鍵的角色，可以重建神經相關細胞的增生功能，達到改善老年記憶力的作用。

下面這張圖，總結了這篇文章的發現，以及其所提出的 working hypothesis。

這篇研究對未來的神經科學相關領域可能的影響是？

看完這篇研究後，大家或許第一個浮現的想法就是—— 那未來是否可以將這種，注射年輕人的 CSF、或是注射 Fgf17 蛋白，應用在預防大腦老化上？甚至是用來治療阿兹海默症、帕金森氏症⋯⋯等神經退化相關的疾病呢？

如果我們回顧文獻，看看類似的概念，的確，目前是有一些臨床試驗是針對阿兹海默症或帕金森氏症的病人，將健康年輕人的血液，經過過濾後，輸送到病人的體內。但這樣的成效如何？應用範圍可以有多大？目前仍有許多未知未解的地方。

輸送血液尚且如此，更不用提執行操作難度更高的腦脊髓液 CSF 了。

「Turning that insight into a treatment for humans, though, is a more formidable challenge.」在 The New York Times 的訪問中，這篇研究的作者們是這樣回答的。

那麽，我們是否可以利用注射 Fgf17 蛋白的方法？或者是製造合成出相類似效果的小分子藥物？投入到人體內，來達到改善老化記憶力的效果呢？

理論上這些應該都是做得到的。只是問題是，人體中的變因太多，很多時候，在動物實驗上看到的顯著效果，在臨床試驗上不一定能夠得到相類似的結果。人體大腦的老化與記憶力退化的機制實在是太複雜，中間由許多不同的蛋白質、不同的訊息傳導路徑、不同的細胞作用所交織而成。不大可能有一個單一決定性的因子，能夠調控大腦的老化與記憶力。

話雖如此，這篇研究對於記憶力與老化等相關領域，仍然是有非常大的突破與影響的。

這篇研究用強而有力的證據，揭櫫了關於腦脊髓液 CSF 與大腦間的關係，顯示了神經細胞所處的環境對大腦認知功能所產生的影響。藉由這篇文章的研究成果，相信未來，會出現更多關於腦脊髓液與大腦更加深入的研究。而很明顯地，這篇文章所發現的 Fgf17 蛋白，在失智症或腦神經退化相關的疾病治療上，勢必將會成為一個很有潛力的 therapeutic target 🤓