巴金森氏症的治療曙光｜胚胎幹細胞為何極具道德倫理爭議？什麼是 iPSCs？再生醫學與幹細胞治療的未來潛力
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大家最近還好嗎？
幾週前，《Nature》期刊同時刊登了兩篇關於巴金森氏症 (Parkinson’s disease) 的臨床醫學研究。
這兩篇論文的研究團隊，分別來自美國紐約 Memorial Sloan Kettering Cancer Center 與日本京都大學，分別利用兩種不同來源的幹細胞——胚胎幹細胞與誘導性多能幹細胞——兩個研究團隊不約而同地發現：幹細胞移植治療，有機會能夠改善巴金森氏症！
什麼是巴金森氏症呢？有哪些原因可能造成這個疾病？為什麼目前巴金森氏症的治療與多巴胺 (dopamine) 有關？這兩篇研究的未來發展會是如何呢？
除此之外，這篇文章也想要與你介紹，什麼是胚胎幹細胞？什麼是 iPSCs 誘導性多能幹細胞？為什麼胚胎幹細胞的研究會產生巨大的道德倫理爭議呢？
今天想要跟你分享這兩篇最新的、振奮人心的巴金森氏症細胞治療臨床報告！🤓
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巴金森氏症：目前仍然未知未解的醫學難題
巴金森氏症 (Parkinson's disease) 是一種神經性退化疾病。
在人類的大腦內，腦幹的最前方一個名為中腦 (midbrain) 的區域，裡面一塊被稱爲黑質 (substantia nigra) 的構造內，蘊含有高密度能夠分泌多巴胺的神經細胞 (dopaminergic neurons, 多巴胺神經元)。
而在巴金森氏症病人的大腦內，科學家們發現，大腦黑質內的多巴胺神經元嚴重退化凋亡——無法產生足夠的多巴胺，使後續的神經傳導迴路發生異常——導致病人出現像是顫抖 (tremors)、肢體僵硬 (rigidity)、行動緩慢 (bradykinesia) 與身體難以維持平衡 (postural instability)⋯⋯等運動神經異常的症狀。
是什麼造成中腦黑質內的多巴胺神經元衰退呢？
確切的原因目前依然未知，一般普遍認為可能的潛在因素有：遺傳、年齡或生活環境，也有可能是這些因子共同造成的。
此外值得留意的是，從流行病學的角度來說，全球的巴金森氏症案例有逐漸增加的趨勢：2021 年，全世界有近 1200 萬的巴金森氏症患者，這個數字是 25 年前的兩倍。預計到 2050年，全球可能會有將近 2500 萬的人患有此症。
但令人難過的是，巴金森氏症目前仍然是不治之症。
儘管可以透過服用多巴胺的前驅物質 (Levodopa) 來增加腦內的多巴胺；服用抑制劑 (MAO-B inhibitors) 來阻斷多巴胺被分解；甚至利用外科手術，在大腦深層安置電極 (deep brain stimulation, 深腦刺激) 以刺激大腦調整多巴胺神經迴路；然而，上述的方式主要還是以改善症狀為主。針對最源頭的問題：多巴胺神經元持續衰退凋亡，目前仍未有顯著效果的治療方式。
有沒有什麼方法，能夠直接針對多巴胺神經元凋亡做改變，進而達到治療的目的呢？
具有高度分化潛力、能夠發育成人體內多種細胞的幹細胞，自然而然地吸引了科學家們的目光。
如果能將幹細胞放到受損的大腦內，讓這些細胞分化成神經元，取代凋亡的多巴胺神經，讓大腦正常分泌多巴胺的話，或許能夠一勞永逸地解決巴金森氏症的難題。
也因此，幹細胞移植 (stem cell transplant)、再生醫學 (regenerative medicine)、細胞治療 (cell therapy) 這些領域，成為了過去數十年來，巴金森氏症治療研究的重要方向之一。
年齡標準化後，2050 年，全球巴金森氏症的預估盛行率（每 100,000 人）。
Reference: Su, D. et al. Projections for prevalence of Parkinson’s disease and its driving factors in 195 countries and territories to 2050: modelling study of Global Burden of Disease Study 2021. BMJ e080952 (2025).
什麼是胚胎幹細胞？極具爭議性的科學倫理道德議題
人類胚胎幹細胞 (human embryonic stem cells, 簡稱 hESCs)，是一種具有高度分化潛力的幹細胞。他們能夠發育分化成我們體內幾乎所有的細胞，從神經細胞、免疫細胞、肌肉、骨骼、皮膚細胞⋯⋯等，全部都可以由胚胎幹細胞分化而成。
如此驚人的分化能力，使得胚胎幹細胞在細胞治療、再生醫學與疾病治療上展現了極大的應用空間——將胚胎幹細胞移植至發生病變的器官或部位、取代那些受損的細胞、讓器官重現健康正常的狀態。
目前有許多關於幹細胞治療的研究，正在積極進行當中，像是：第一型糖尿病 (type 1 diabetes, 胰島 β 細胞被破壞)、老年黃斑部病變 (age-related macular degeneration, 視網膜細胞老化)、心臟衰竭 (heart failure, 心肌細胞受損) 以及本篇文章的巴金森氏症 (多巴胺神經元喪失)⋯⋯等，都是目前胚胎幹細胞治療的應用範疇。胚胎幹細胞的研究與進展，讓這些目前無法被治癒的疾病，露出了一線痊癒的曙光。
但是，胚胎幹細胞有一個非常嚴重的議題：在道德倫理與法律宗教上極具有爭議。
為什麼會有爭議呢？最重要的原因在於，胚胎幹細胞的來源是人類胚胎 (embryo)。在受精後大約 3 – 5 天，此時的胚胎被稱爲 blastocyst，自 blastocyst 內，科學家們可以分離出一群特定的細胞，將這些細胞進行體外培養後，即可取得胚胎幹細胞，通常來說，一個胚胎可以獲得約 50 - 150 個胚胎幹細胞左右。
看到這邊，相信大家已經知道爭議點出在哪裡了——要取得胚胎幹細胞，就勢必得破壞胚胎。
然而，一個胚胎是有機會發育成爲人的。發育 3 – 5 天能不能被稱爲人？早期胚胎是否具有人的權利？該如何定義生命的開端？另一方面，我們又該如何看待飽受疾病折磨的病人？胚胎幹細胞的研究是有機會讓病人重獲健康的。病人的苦痛與生命是否也應該受到重視？這些都是爭議性極高，短期內難以達成共識的難題。
補充筆記：目前人類胚胎幹細胞的研究，胚胎的來源是體外受精生育機構 (in vitro fertilization clinics)。這些胚胎的取得過程，當然一定必須要經過捐贈者的同意，而且只有在確定這些胚胎不會被使用 (即：不會被用來植入子宮內) 的情況下，胚胎才能夠被作為科學研究用途。
什麼是誘導性多能幹細胞？再生醫學研究領域的重要里程碑
2006 年，來自日本京都大學的山中伸彌 (Shinya Yamanaka) 教授，在《Cell》期刊上，發表了一篇改寫教科書等級、改變再生醫學領域的極重要著作。
山中研究團隊們，僅利用 4 種蛋白質轉錄因子，便成功地將已經分化的成體細胞 (fibroblasts, 纖維母細胞) 重新誘導，使這些細胞再度具有如胚胎幹細胞般的分化能力。這些細胞被稱為誘導性多能幹細胞 (induced pluripotent stem cells, 簡稱 iPSCs)。
iPSCs 除了擁有與胚胎幹細胞相似的再生分化能力、擁有較低的免疫排斥風險以外，其最大的優勢在於，iPSCs 的取得過程完全不涉及胚胎的破壞，所以道德倫理爭議爭議性較低。
當然，iPSCs 並非完美無瑕。其最廣為人知的缺點，就是生產製造 iPSCs 的效率極低。除此之外，iPSCs 有可能會導致癌症腫瘤的形成 (tumorigenicity)，也有可能引起其他不良的反應⋯⋯等。這些都是 iPSCs 在臨床治療上待需解決的問題。
補充筆記：製造 iPSCs 的 4 個轉錄因子 (transcription factors)，分別是 Oct4、Sox2、c-Myc 與 Klf4。這 4 個因子也因此被合稱為 Yamanaka factors。這種重新改變基因的表現活性，而不影響 DNA 序列的過程，被稱為重新編程 (reprogramming)。
由於 iPSCs 的發明，山中伸彌教授的實驗研究證實了——即便是已完全分化的成熟細胞，仍能重新回到具有分化潛力狀態。在 2012 年，山中教授與英國的發育生物學家 John Gurdon 共同獲得了當年的諾貝爾生物醫學獎，獲獎原因是 "for the discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent"。
容我再次用之前文章分享過的圖與圖說。這張是幹細胞生物學課堂上一定會提到圖：經典的 Waddington’s epigenetic landscape。此概念為 1957 年時提出，將幹細胞比喻為山坡最上方的球，而細胞的分化就像是滑雪般往不同的下坡路線前進。山中伸彌教授團隊創造 iPSCs 的過程，就是利用reprogramming，把已經在山坡下的細胞，重新拉回到山坡上，使其再次具有分化成不同細胞的潛力。
Reference: Waddington, C. H. The strategy of the genes. A discussion of some aspects of theoretical biology. (George Allen & Unwin, Ltd., London, 1957).
巴金森氏症的治療曙光。這兩篇臨床研究是如何進行？
認識了什麼是 iPSCs、什麼是胚胎幹細胞以後，我們回到今天想跟你分享的這兩篇臨床醫學研究。
這兩篇文章同時發表在《Nature》期刊，分別來自日本與美國兩個不同的研究團隊，分別使用不同的幹細胞類型，用來治療同一種疾病：巴金森氏症。
來自日本京都大學的研究團隊，使用的正是 iPSCs——將 iPSCs 分化成多巴胺神經元的前驅細胞 (dopaminergic progenitors) 後，把此細胞移植入受試者病人的大腦內。
參與試驗的巴金森氏症患者有 7 位 (4 位男性 3 位女性，年齡介於 50 – 69 歲)。其中 3 位受試者接受了較低劑量的細胞 (5 million cells)，另外 4 位則是接受較高劑量的細胞 (11 million cells)。
研究人員估計，最後真正在病人大腦內存活下來的多巴胺神經細胞，數量大約分別為 150,000 與 300,000 個左右（一般健康的大腦內通常具有約 300,000 個分泌多巴胺的神經細胞）。受試者們皆被給予免疫抑制劑，持續 15 個月。
日本京都大學研究團隊的臨床試驗設計流程。
Reference: Sawamoto, N. et al. Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease. Nature (2025).
另一方面，來自美國紐約 Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 的研究團隊，則是利用人類胚胎幹細胞——將源自胚胎幹細胞的多巴胺神經前驅細胞，移植入巴金森氏症病人的腦內。
該試驗總共招募了 12 位帕金森氏症病人 (9 位男性，3 位女性，平均年齡 67 歲)。其中 5 位受試者接受低劑量細胞 (0.9 million cells)，另外 7 位接受較高劑量的細胞 (2.7 million cells)。
研究團隊預估，真正在大腦內存活下來的多巴胺神經細胞，分別約為 100,000 和 300,000 個細胞左右。受試者們同樣也在手術後被給予免疫抑制藥物，持續一年。
美國紐約研究團隊的臨床試驗設計流程。
Reference: Tabar, V. et al. Phase I trial of hES cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson’s disease. Nature (2025).
兩篇研究分別持續觀察受試者們 24 個月與 18 個月，兩篇臨床研究皆沒有發現不良反應，也沒有產生癌症腫瘤的現象。
更令人振奮的消息是，美國的研究團隊還發現，甚至在停止使用免疫抑制藥物後，受試者的腦內多巴胺分泌量依然增加。顯示了移植入的神經細胞不僅存活下來，還能夠持續發揮預期的功能。
日本的研究團隊也同樣發現受試者腦內的多巴胺分泌量增加。除此之外，研究人員甚至還觀察到，受試者們的巴金森氏症狀，平均而言有改善的跡象（像是較少的顫抖、比較不需要他人輔助日常生活⋯⋯等）。
當然，這兩篇研究研究只是臨床試驗的 Phase I/II，受試者總共才 19 位。對於幹細胞是否真的能夠治療巴金森氏症，一切都還言之過早。
最後，值得注意的是，這兩篇臨床研究，都不是使用受試者本身的細胞 (allogeneic transplants)。這讓幹細胞治療巴金森氏症的未來，更具有「off-the-shelf」潛力。未來或許能像小分子或注射生物製劑一樣「ready-to-use」，以更方便迅速、更低的製造成本、造福更多的巴金森氏症病人。
Phase I/II 初期臨床試驗後，這兩篇研究下一步的計劃是？
在臨床試驗的各個階段中，Phase I 和 Phase II 主要是針對藥物的安全性與劑量做測試。檢測這個藥物是否會對人體產生不良的反應？在安全的前提下藥物最高劑量為何？唯有確認這個藥物安全無慮以後，才能夠進入到下一個臨床試驗階段 Phase III。
而今天這兩篇臨床研究報告，顯示了這兩種幹細胞治療，看起來是安全且沒有不良反應的。
那麼，研究團隊們的下一步計劃是什麼呢？
今年一月，美國紐約 MSKCC 研究團隊，與位於波士頓的生物科技公司 Bluerock Therapeutics 合作，即將於今年展開 Phase III 的臨床試驗。
除了預計會招募更多的受試者以外，也會規劃控制組與實驗組。這個完整的臨床試驗設計，相信將會提供研究團隊更全面的數據，來評估幹細胞治療巴金森氏症的效果。
而在日本京都大學的研究團隊，則是與位在大阪的製藥公司 Sumitomo Pharma 住友製藥株式會社合作。
預計會在今年，利用日本藥事機關獨有針對再生醫療產品的快速通關制度，申請 conditional approval 上市（不需完成 Phase III 即可申請，但需持續受密切評估，若不符預期仍會被下架)。
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當人類擁有改變生命的工具：再生醫療的未來潛力
再生醫學、幹細胞治療、組織工程 (tissue engineering) 這些領域，近年來，可以說是高速蓬勃發展。
前述提及的 iPSCs 誘導性多能幹細胞，之前與你介紹過的 CRISPR 基因編輯技術，再加上 3D 列印等工程技術的應用——日新月異的生醫科技，讓現代的科學家們能夠有機會去修補、替換人體內受損或老化的細胞與器官。
第一型糖尿病（胰島 β 細胞被破壞）、黃斑部病變（視網膜細胞老化）、心臟衰竭（心肌細胞受損）、異種器官移植（豬心臟移植人體）以及本篇文章的主角巴金森氏症（多巴胺神經元喪失）⋯⋯等，這些傳統藥物束手無策的疾病，紛紛因為再生醫學的進展，而出現了被治癒的可能。
甚至，這個再生醫學／重新編程 (reprogramming) 的概念與技術，還能夠再延伸，應用在之前與你分享過的「逆齡抗老化，延長增加人類壽命」的科學研究上。
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的確，再生醫學有著巨大無窮的潛力。
然而，就像許多過往的科學發展一樣，新知識或新技術的誕生，往往也伴隨著新的問題與挑戰。再生醫療的蓬勃發展，法規層面能不能跟上？相關配套措施能否有相對應的調整？
尤其最重要的是，再生醫學的治療研究，不僅僅關係到病人的生命，更常常涉及到複雜的道德倫理。
因此，在追求病人健康與福祉的前提下，透過跨領域的合作——生物學家、倫理學家、法規專家、臨床醫學專家、生醫工程學家——我們必須用更全面的角度來謹慎評估再生醫學，讓這個前景可期的領域持續穩定發展，研發出新的治療與解藥，讓更多人重拾健康的生活。
謝謝你看到最後！你覺得幹細胞治療是巴金森氏症的最終解答嗎？在生醫科技與日俱進的現代，人類逐漸有能力探索甚至介入生命的誕生，我們該如何看待這些潛在的道德倫理爭議呢？歡迎在底下留言／私訊給我，告訴我你的任何想法 😉
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REFERENCE
THE BIOLOGIST｜紐約生
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