矽谷富豪們的熱門關鍵字｜哈佛科學家使老年老鼠再次年輕 x 表觀遺傳學（epigenetic）與老化的關係

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大家最近還好嗎？

今年年初，來自哈佛醫學院的研究團隊，在頂尖學術期刊《Cell》上，發表了一篇關於表觀遺傳學（epigenetic）與哺乳類老化的研究文章。

文章一出，立刻引起了許多人的關注，其他知名學術期刊如《Science》，與各大新聞媒體像是 CNN、TIME 雜誌紛紛予以報導。究竟為什麼這篇研究文章會受到大家的矚目呢？因為，這篇文章顯示了——

科學家們可以逆轉老年老鼠的老化，使老鼠們再一次年輕。

更詳細一點地說，這篇文獻的研究結果顯示，科學家們能夠利用基因工程技術，去改變老鼠的表觀遺傳訊息（epigenetic information），進而如調快時鐘般，加速老鼠的老化。然而更驚人的是，透過生物學上的重新編程（reprogramming）技術，科學家們能夠如逆轉時鐘般，使這些已經老化的老鼠，重新變回年輕。

這樣的發現對我們人類對抗老化、延長壽命有什麼樣的幫助和意義？其重要性自然是不言可喻。

事實上，這間哈佛實驗室早在 2020 年，就在另一個頂尖學術期刊《Nature》上發表了一篇抗老化研究—— 運用相類似的基因工程技術，研究人員們成功地使老年喪失視力的老鼠，再次重見光明，老鼠的視力回到年輕時的水準。CNN 在這篇報導中，更是直接形容這樣的發現，彷彿是 The “Benjamin Button” effect（出自電影班傑明的奇幻旅程）。

那麼，在今年初的這篇《Cell》文章裡，哈佛醫學院的研究團隊是如何進行實驗的呢？什麼是表觀遺傳學（epigenetics）？什麼是重新編程（reprogramming）呢？為什麼 2012 年的諾貝爾生理醫學獎，會與這篇老化研究有關係呢？最後，遠在美國另一端的矽谷，又與哈佛的抗老化逆齡研究有什麼關聯呢？

今天想要跟妳分享這篇非常有趣的文章！🤓

什麼是表觀遺傳學訊息（epigenetic information）？

Epigenetics，中文翻譯做表觀遺傳學。如果我們直接看原文，epigenetics 這個字，是由兩個部分所組成的—— epi ＋ genetics。

Genetics 這個單字大家都很熟悉，他的意思是指基因遺傳學或 DNA 序列的概念，而 epi- 則是指「在⋯之上」的意思。換句話說，如果 DNA 序列是我們生物的基礎與根本的話，那麼 epigenetic 的意思就是指：「在 DNA 序列的上方」的一種生物調控機制。

這樣的調控機制，並不涉及 DNA 序列的改變—— 這個調控機制是在原本的 DNA 序列上，透過控制 DNA 與不同蛋白質的組合、修飾或重組，來達到活化、抑制或改變某些基因的活性。

這邊簡單一句話總結就是，大自然在設計生物體內的調控機制時，除了 DNA 本身的改變以外，epigenetic 的改變，也可能會造成我們體內的基因表現發生改變，最後導致各種不同的生物現象。

那麼，有哪些事件會造成 epigenetic 的改變呢？

舉例來說，DNA 的受損，就是一個可能會造成我們 epigenetic 改變非常經典的例子—— 在我們人體內，DNA 的損傷其實非常普遍，一天當中，每一個細胞內，平均會發生大約 60,000 次的 DNA 損傷。所幸，我們的細胞內有一套修復損傷的機制，可以把受損的 DNA 進行修復。

然而有時候，儘管 DNA 被修復了，但是 epigenetic 卻沒有被完全修復，使得這些受傷的「痕跡」持續地被保留著，而這，就造成了 epigenetic 的改變。

表觀遺傳 (epigenetics) 的改變與老化的關係？

所以現在我們已經知道，DNA 的受損會造成 epigenetics 的改變。那麼，epigenetics 的改變，是否會造成老化的現象呢？

為了測試這件事，一開始跟你提到的，哈佛醫學院的研究團隊們，他們建立了一種特別的老鼠來進行研究。

當研究人員們給予這個特別老鼠某種藥物時，藥物會轉化成一個酵素，這個酵素會去裁切老鼠體內 DNA 序列中 20 個位置，而這樣的裁切，最終會導致該老鼠 epigenetics 的改變。

研究人員們接著分析這個 DNA 被裁切的老鼠，結果他們發現，老鼠的 epigenetic 特徵與老年的 epigenetic 特徵很相像。而且，在經過了幾個禮拜後，這些老鼠開始逐漸失去毛髮，幾個月後，這些老鼠甚至出現了老化與虛弱的徵狀。

所以，這些資料顯示了，科學家們可以利用 epigenetic 的改變，使年輕的老鼠產生老化的現象，就像是調快時鐘一般，加速老鼠的老化。

左右兩隻是同時出生，來自同一個父母的老鼠，左邊是正常的老鼠，右邊是 epigenetic 經過改變的老鼠。可以看到 epigenetic 的改變就像是調快時鐘般，加速了老鼠的老化。Reference: David Sinclair.

重新編程（reprogramming）與老化的關係

2012 年，來自京都大學的幹細胞學家—— 山中伸彌 (Shinya Yamanaka)，與另一位英國的科學家，共同獲得了當年的諾貝爾生理學或醫學獎。

獲得諾貝爾獎最主要的原因是因為，山中教授發現，如果將 4 種蛋白質：Oct4、Sox2、Klf4 與 c-Myc 導入至細胞內的話，可以使原本已經停止發育分化的細胞，重新回到較原始的幹細胞階段，這個細胞會再次具備有發育分化的能力。這個細胞被稱作 induced pluripotent stem cells (iPSCs)。

而這個創造 iPSCs 的過程—— 藉由導入一些蛋白質來改變細胞命運的過程—— 就被稱為 reprogramming（重新編程）。

Reprogramming 這件事，並不是去改變生物體內的 DNA 序列；reprogramming 所做的，是去改變生物體內的 epigenetic 資訊。

幹細胞生物學課堂上一定會提到圖，經典的 Waddington’s epigenetic landscape。這個 1957 年所提出的概念是，幹細胞就像是山坡上最上方的球，而細胞的分化就像是滑雪般往不同的下坡路線前進。2012 年的諾貝爾獎—— 創造 iPSCs 的過程（即：reprogramming），就是把已經在山坡下的細胞，重新拉回到山坡上，使細胞重新具有分化成不同細胞的潛力。Reference: Waddington, C. H. The strategy of the genes. A discussion of some aspects of theoretical biology. (George Allen & Unwin, Ltd., London, 1957).

現在我們已經知道什麼是 reprogramming，並且已經知道 reprogramming 可以改變 epigenetics。

接下來，回到剛剛跟你提到的被調快時鐘的老化老鼠。科學家們好奇，我們是否可以利用 reprogramming 這個過程，來改變老鼠的 epigenetics，進而讓老化的老鼠重新變回年輕呢？

為了驗證這個想法，研究人員們將上述跟你提到的幾種蛋白質（Oct4、Sox2 與 Klf4）導入至細胞內。

結果研究發現，原本已經老化了的老鼠，在他們的肌肉、腎臟與視網膜中，epigenetic 的表現再次顯示了年輕老鼠的特徵。換句話說，研究人員們可以利用 reprogramming 的方式，逆齡老鼠，就像是逆轉時鐘一般，使老鼠再次年輕。

總結來說，研究人員們在這篇文章中顯示了，科學家們可以利用改變 epigenetic 與 reprogramming，去調控老鼠的年輕或老化。

矽谷富豪們的熱門關鍵字：rejuvenation

說到 reprogramming 與細胞的逆齡再生，就不得不提到這家近年非常熱門，由矽谷富豪們大力支持的新創公司—— Altos Labs。

Altos Labs 創立於 2022 年 1 月，這間公司設立的目標非常明確：他們希望可以利用 reprogramming，重新使細胞再次年輕健康，最終實現延長人類的壽命、甚至逆轉人類年齡抗老化的夢想。

根據這篇 MIT Technology Review 的報導，該公司的投資者們，各個都是大有來頭的矽谷富豪，包括了 Jeff Bezos（前世界首富、Amazon 創辦人）、Yuri Milner（俄裔以色列企業家與物理學家、2018 年被 Fortune 選為 The World's 50 Greatest Leaders）等人。也因此，Altos 這間新創公司在一開始，即獲得了 30 億美元的投資。

Amazon 的創辦人 Jeff Bezos，曾經蟬聯四年（2018 – 2021）的世界首富，在 2022 年被 Elon Musk 擠下第一名的寶座。Photo by ANIRUDH on Unsplash.

有了豐富充足的資金，還要有頂尖聰明的腦袋。如果我們去看看 Altos 目前所招募到的科學家，名單一字排開來，陣容可以說是相當豪華——

Juan Carlos Izpisúa Belmonte：西班牙生物學家，之前因為培育出人類-猴子混合胚胎而聲名大噪；Steve Horvath：UCLA 教授，研究 epigenetic clock 並發明出一套能夠精準測量生物年齡（biological age，是指細胞或器官老化的程度，並非一般的時間年齡）的方法的科學家，該測量法被稱為 Horvath clock；山中伸彌（Shinya Yamanaka）：剛剛跟你提到的 2012 諾貝爾獎共同獲獎者，他所應用的四種蛋白質，更是直接被命名為 Yamanaka factors。

除了網羅到全球知名的生物學家以外，Altos 也積極地招募各大學研究機構的優秀教授，而且花錢毫不手軟。據說，該公司提供給 PI 們的薪水，年薪超過 100 萬元美金！當然還有如同其他私人公司一樣，完全不用去擔心申請 grants 或是找錢找補助⋯⋯等吸引大學教授的各種好處。一位原本在西班牙做研究的教授，在這篇訪問中就提到，如果加入 Altos，該公司願意提供他原本薪資 5 到 10 倍的薪水。

除此之外，Altos 的董事會成員，亦包含了許多世界知名的科學家，像是 Jennifer Doudna（2020 年諾貝爾獎共同得獎者、CRISPR 的共同發明人）、David Baltimore（1975 年諾貝爾獎共同得獎者、reverse transcriptase 的共同發現者）、Frances Arnold（2018 年諾貝爾獎共同得獎者、現任美國總統科技顧問委員會共同主席）。

Altos Labs 這間公司起源自 Palo Alto 這座城市。Palo Alto 被許多人認為是矽谷的中心，而世界知名的 Stanford University，就緊鄰在 Palo Alto 隔壁。Photo by Jorge Fernández Salas on Unsplash.

具備了矽谷富豪們豐沛的資金，募集了諾貝爾獎得主們的腦袋，Altos 是否真的能夠在人類逆齡抗老化的問題上做出突破性的發現？或許目前一切都還言之過早，或許還要再花上好幾十年的時間。

但是有一件事是可以確定的。

那就是，矽谷富豪們對於抗老化研究的支持，相信會是有增無減的。為什麼呢？因為如果我們看一下這些富豪們的年紀—— 前全球首富 Jeff Bezos 目前 59 歲、剛剛跟你提到的 Altos 的俄裔以色列企業家 Yuri Milner 61 歲、Google 共同創辦人 Larry Page 50 歲、去年的全球首富 Elon Musk 51 歲—— 全部都是即將步入中老年的年紀。

在擁有了富可敵國的財富以後，如何去克服人體衰老？如何去對抗老化？甚至，如何去重新恢復年輕（rejuvenation）？相信絕對是這些有錢人們正積極想辦法解決的問題。

畢竟，不是有這麼一句話嗎？

“Young people dream of being rich, and rich people dream of being young.”

謝謝你看到最後！你覺得抗老化逆齡的研究真的有機會成功嗎？如果真的研發成功，這樣的技術要多久以後才能夠真正地普及到一般大眾呢？歡迎在底下留言／私訊給我，告訴我你的任何想法 😉

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