GLP-1 藥物是什麼？｜美國超級熱銷的減重神藥 Wegovy 和糖尿病藥物 Ozempic x GLP-1 藥物的過去與未來？作用原理？

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大家最近還好嗎？

你知道嗎？2023 年在美國，有一個超級熱銷的減重神藥，引起了全美各地熱烈的討論與暢銷風潮。

這個藥物暢銷的程度，甚至讓該藥廠公司的市值，超越了其母國丹麥的 GDP，讓丹麥的國民們可以用更低的利率來支付房貸。不誇張地說，這個藥物，影響了一整個國家的經濟。這個藥物，更是被知名期刊《Science》選為 2023 Breakthrough of the Year，去年最具代表性的科學突破。

這個藥物就是—— GLP-1 藥物—— 一個不僅是減重神藥、不僅是糖尿病藥物，更可能在未來，會持續展現出更多治療應用潛力的熱門明星級藥物。

今天這篇文章，正是想要跟你詳細介紹這個熱門藥物 GLP-1 的過去與未來。在這篇文章內，我會依序跟你介紹：

GLP-1 是什麼？
GLP-1 藥物為什麼可以用來治療糖尿病與減輕體重？
GLP-1 藥物有哪些？
Wegovy 和 Ozempic 是什麼？
藥廠 Novo Nordisk 和 Eli Lilly & Co. 有哪些新的 GLP-1 藥物值得你注意？

文章的最後，我也會跟你討論，GLP-1 藥物的未來是什麼？有哪些令人期待的治療應用潛力？GLP-1 藥物，為什麼有機會可以治療帕金森氏症或阿茲海默症呢？

因為想要從各個角度盡可能地切入，來跟你分享 GLP-1 藥物的新知，所以在這篇文章裡，我引用了很多臨床試驗資料和文獻數據。因此，這篇文章的資訊量可能會有點多。雖然可能文章偏長，但 bear with me，我會盡我所能地，跟你分享介紹 GLP-1 藥物的過去與未來，帶你一起了解這個正在發光發熱的明星等級藥物 🤓

P.S. 如果大家現在在忙的話，或許不妨可以先把這篇文章存下來，之後有空的話再慢慢讀這篇文章唷！

什麼是 GLP-1 (glucagon-like peptide-1)？

在今天這篇文章裡，主要會有三個主角出現，他們分別是：GLP-1、Novo Nordisk（諾和諾德）藥廠，以及 GLP-1 藥物：semaglutide。

首先，我想要跟你介紹這篇文章的第一個主角：GLP-1。

GLP-1，全名叫做 glucagon-like peptide-1，是一種賀爾蒙激素 (peptide hormones)。更精確地說，GLP-1 是一種胜肽類的賀爾蒙激素。所謂的胜肽，是一種由胺基酸所組成的小分子，這些小分子的大小介於胺基酸與蛋白質之間。在我們人體內，有許多大家常聽到的激素，都是屬於胜肽類的賀爾蒙激素這個範疇。舉例來說像是：降鈣素 (calcitonin)、催產素 (oxytocin)，以及大名鼎鼎的胰島素 (insulin)。

回到今天的第一個主角 GLP-1 身上，這個賀爾蒙激素，是在我們體內的哪裡分泌的呢？

GLP-1，主要是由腸胃道裡面的一種細胞，腸內分泌細胞 (enteroendocrine cell) 所分泌的。GLP-1 被分泌出來以後，GLP-1 會與胰臟裡面的一種被稱作 β cells 的細胞作用 (to be more precise, GLP-1 binds to GLP-1 receptors on the pancreatic β cells)。

GLP-1 與 β cells 作用以後的結果就是，增加胰島素的生成。胰島素的功能是什麼？相信大家都不陌生，我們體內胰島素的增加，可以使我們的血糖降低。換句話說，GLP-1 能夠促進胰島素的生成，進而降低血糖。這是 GLP-1 最廣為人知的功能。

早在 1992 年，這篇發表在《Diabetes Care》期刊的文章便指出，當 GLP-1 注射入人體以後，在短短 20 分鐘內，受試者血液內的胰島素濃度便明顯地增加，血糖的濃度也因此而明顯地下降。

這張圖的黑色標誌是注射 GLP-1 的組別，白色標誌是控制組。我們可以看到，在注射 GLP-1 以後，20 分鐘以內，受試者們血液內的胰島素 (insulin) 濃度大幅增加（黑色圓形 vs. 白色圓形）。接著過了第 20 分鐘後，受試者體內的血糖 (glucose) 濃度（黑色正方形 vs. 白色正方形）則開始有明顯的下降。
Reference: Nathan, D. M., Schreiber, E., Fogel, H., Mojsov, S. & Habener, J. F. Insulinotropic Action of Glucagonlike Peptide-I-(7–37) in Diabetic and Nondiabetic Subjects. Diabetes Care vol. 15 270–276 (1992).

除了能夠在腸胃道裡被分泌，促進胰島素的生成、降低血糖以外，科學家們更進一步發現，GLP-1 在我們的中樞神經 (central nervous system) 內，也扮演了重要的角色。

科學家們發現，GLP-1 會在中樞神經系統裡面被分泌。更精確地說，GLP-1 在我們腦幹裡的孤束核 (nucleus of the solitary tract) 被分泌。接著，GLP-1 能夠與大腦內的一些神經細胞發揮作用，進而產生飽足感、降低食慾。這是 GLP-1 另一個重要的生理功能之一。

1998 年，也就是剛剛那篇降血糖論文的六年後，一篇發表在《The Journal of Clinical Investigation》的研究，針對 20 位年輕健康的受試者們進行 GLP-1 的實驗。結果發現，與控制組相比，經過靜脈注射 GLP-1 後的組別，受試者們的飽足感明顯地增加、感到飢餓的程度下降、攝取的食物量也跟著下降。

所以，總結一下 GLP-1 的功能：GLP-1 在腸胃道內，能夠促進胰島素的生成，進而降低血糖；而在中樞神經內，GLP-1 能夠降低食慾、增加飽足感。

既然 GLP-1 能夠促進胰島素的生成，那麽假設，如果我們能夠製造出一種類似 GLP-1 的化合物，讓這個化合物具有跟 GLP-1 類似的功能的話，這個化合物，不就是一個絕佳的第二型糖尿病 (type 2 diabetes) 的治療藥物嗎？

的確，GLP-1 藥物（比較學術一點的名稱：GLP-1 receptor agonists 或 GLP-1 analogs），在過去幾十年以來，一直都是許多藥廠研究第二型糖尿病的 drug target。

在 2005 年，第一個 GLP-1 藥物 exenatide (brand name: Byetta) 通過了 FDA 的審查，被用來治療第二型糖尿病。

然後在 2010 年，這篇文章的第二個主角：Novo Nordisk（諾和諾德）藥廠，發表了另一個 GLP-1 藥物：liraglutide (brand name: Victoza)。一開始，liraglutide 同樣也是被用來治療第二型糖尿病，但在 2014 年，liraglutide 通過了 FDA 的審查，能夠被用來作為肥胖 (obesity)、減重 (weight loss) 或體重控制 (weight management) 的治療藥物。

接著時間來到 2021 年，當 Novo Nordisk 藥廠最新一代的 GLP-1 藥物—— 也就是這篇文章的第三個主角 semaglutide—— 通過了 FDA 的審查，並且以減重藥的型態問世時，這個最新的 GLP-1 藥，瞬間成為了全美國討論度最高、熱銷程度極好，好到甚至不需要打任何廣告，引起了現象等級巨大需求的藥物。

為什麼會這樣呢？

Wegovy、Ozempic 和 Novo Nordisk (諾和諾德) 藥廠

Novo Nordisk 藥廠的這個 GLP-1 藥物 semaglutide，它的 brand name 是 Wegovy（針對治療體重過重）；Ozempic（針對治療第二型糖尿病）。也就是說，Wegovy 和 Ozempic 這兩個藥物，他們的主要成分都是一樣的，都是 semaglutide。

雖然 semaglutide 和上述跟你提到的 exenatide、liraglutide 藥物一樣，都是屬於 GLP-1 藥物；但是，跟那些藥物不一樣的是，semaglutide 能夠讓使用者們，在 68 週內，平均降低約 15% 的體重。而且，semaglutide 僅需每週注射一次，遠低於其他藥物一天一次或一天兩次的注射。

Note:
這個重要的臨床研究試驗，2021 年被發表在知名臨床醫學期刊《The New England Journal of Medicine》上面。詳細的臨床試驗設計與數據，大家有興趣的話，可以去這邊看看原始的文章。

至此，semaglutide (或者說 Wegovy 或 Ozempic) 瞬間成為全美國討論度最高、現象等級的明星藥品。根據《Science》的報導，2023 年，全美國有多達 1.7% 的人，使用過 Wegovy 或 Ozempic。而且，大家對這些藥物的需求，仍然持續增長中。

Wegovy 和 Ozempic 的熱銷，當然也使得其製造藥廠 Novo Nordisk 獲得了巨大的利益。該公司的市場價值，過去一年持續地增高，市值甚至超越了該公司的母國，丹麥的國內生產總值 (GDP)。

根據 CNN 的報導，因為對於 Wegovy 和 Ozempic 的強勁需求，導致大量的美元進入丹麥市場。結果造成丹麥的中央銀行，必須降低利率，來確保該國市場的穩定。而且因爲 Novo Nordisk 給丹麥帶來的經濟增長，有些丹麥的居民們，甚至能夠因此得到更低的房貸利率。

僅僅一間藥廠的一種藥品，便能夠改變一個國家的經濟，甚至影響到國民的日常生活。Novo Nordisk 藥廠 Wegovy 和 Ozempic 的成功，或許正是生醫製藥產業的特色—— 高風險、高報酬、帶給人們生活巨大改變—— 最好的代表性案例之一吧。

使用 GLP-1 藥物減重的副作用？下一代的 GLP-1 減重藥已然現身？

然而，就像是所有的新藥一樣，Wegovy 和 Ozempic，除了帶給人們更好的治療選擇與嶄新的希望以外，它們也同樣帶來了可能的副作用，與一些不確定性。

Wegovy 和 Ozempic 可能帶來常見的副作用，包括像是反胃嘔吐感 (nausea)、腹瀉(diarrhea)、甚至像是腸阻塞 (intestinal obstruction) ⋯⋯等腸胃道的問題。另一個大家也很好奇，充滿不確定性的問題是：如果停止了 Wegovy，是否會復胖呢？換句話說，停止注射藥物以後，那些失去的體重是否會重新回來呢？

目前的臨床試驗結果顯示，這個答案似乎是肯定的。

2022 年發表的這篇研究，分析了 327 位參與 Wegovy 臨床試驗的受試者們，他們停止使用 Wegovy 後的體重變化。分析結果指出，停止注射 Wegovy 一年以後，受試者們原本減少的體重，有三分之二跑回來。

因此，從目前的數據來看，Wegovy 所帶來的減重效果，如果想要保持下去的話，可能必須要持續地注射這個藥物，才能夠維持。

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我們知道在美國，肥胖體重管理與糖尿病治療這兩個研究領域，都是具有極巨大的利益。而 GLP-1 藥物在這兩個領域上的優異表現，當然不會只吸引到 Novo Nordisk 藥廠的關注。

Eli Lilly & Co. 這間藥廠，在 GLP-1 藥物的研究開發上，也投入了非常多的心力與資源。Eli Lilly 所開發的另一個 GLP-1 藥物 dulaglutide (brand name: Trulicity) ，也是在美國這邊針對糖尿病治療，很常見到的一個 GLP-1 藥物。

然而或許，更受到大家矚目與關注的，是 Eli Lilly 最新的 GLP-1 藥物 tirzepatide (brand name: Zepbound)，這個去年 11 月才剛剛通過 FDA 審查，目前最新一代的 GLP-1 減重藥。

Note:
跟 Novo Nordisk 的 semaglutide 一樣，Eli Lilly 的 tirzepatide 也有兩個身份—— brand name: Mounjaro 用來治療糖尿病，是 2022 年通過 FDA 審查的；而 brand name: Zepbound 則是用來作為減重藥物，去年 11 月通過 FDA 審查。

這個 tirzepatide，最令人亮眼的地方在哪裡呢？

還記得前面跟你提到，Novo Nordisk 的 semaglutide (Wegory)，能夠降低約 15% 的體重嗎？Eli Lilly 的 tirzepatide (Zepbound)，在臨床試驗的結果顯示，每週注射一次 tirzepatide，受試者們的體重，能夠降低多達 21%。換句話說，tirzepatide 同樣也是每週僅需注射一次，但是它的減重效果比 semaglutide 更好。

在 tirzepatide 的臨床試驗中，受試者們都是 BMI 大於等於 27，但是並沒有糖尿病。這次的試驗總共募集了 2,539 位的受試者。我們可以從這兩張圖看到，每週注射一次 tirzepatide，受試者們 72 週後的體重變化結果顯示：最高劑量 15 mg 的組別體重下降了 20.9%，最低劑量 5 mg 也有 15% 的下降。另外，不論是哪一種劑量，至少有 85% 的受試者們，72 週之後，都會有大於或等於 5% 的體重下降。
Reference: Jastreboff, A. M. et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine vol. 387 205–216 (2022).

除了減重和治療糖尿病以外，GLP-1 藥物未來還有哪些潛力？

最後，讓我們回來討論 semaglutide（即 Wegovy 和 Ozempic）。

除了減低體重和治療糖尿病以外，semaglutide，還有哪些令人充滿期待的可能呢？

去年十一月，一篇發表在《The New England Journal of Medicine》的臨床研究指出，semaglutide 能夠改善的，似乎不僅只是降低體重與治療糖尿病而已。該研究指出，每週注射一次 semaglutide，將近 40 個月的時間以後，與控制組相比，注射 semaglutide 的受試者們，因為心血管因素而死亡的機率，降低了約 20%。

為什麼這篇臨床研究值得你的關注呢？

因為它最特別的地方在於，這篇研究是第一個大型的臨床試驗，明確地指出 GLP-1 藥物有降低體重與治療糖尿病以外的功能—— 降低因心血管引起的死亡率。

在 semaglutide and cardiovascular outcomes 的臨床試驗中，參與的受試者總共有 17,604 位受試者：8,803 位被注射 semaglutide，8,801 位被注射安慰劑。他們都是 45 歲以上，曾經患有心血管疾病，BMI 大於等於 27，但是沒有糖尿病。
在這張圖中，綠色是注射安慰劑的組別，橘色是注射 semaglutide 的組別。在約第 48 週的時間，我們可以看到，因為心血管因素導致的死亡率，在安慰劑組是 8%；而 semaglutide 組的比例則是 6.5%。換句話說，給予 semaglutide 的受試者們，因心血管因素而導致的死亡比例降低了約 20%。
Reference: Lincoff, A. M. et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. New England Journal of Medicine vol. 389 2221–2232 (2023).

除了能夠降低因為心血管所導致的死亡率以外，semaglutide 也被認為，可能具有改善藥物成癮 (drug addiction) 的功能。

怎麼說呢？

因為有許多接受 semaglutide 治療，希望可以降低體重或治療糖尿病的病人，他們在使用 semaglutide 後回報表示，他們對於酒精或煙的渴望，似乎不像之前那麼強烈了。

所以，似乎 GLP-1 藥物（semaglutide 屬於 GLP-1 藥物），在我們大腦中的效果，可能不僅只是降低食慾、增加我們對食物的飽足感而已。或許，GLP-1 藥物也可以增加我們對其他物質的滿足感，進而去減少我們對於成癮物質的依賴。

根據《Science》最新的報導，幾個禮拜前，在一場科學年會的報告上，一個來自 Pennsylvania State University 的團隊，公佈了一項尚未發表 (unpublished) 的臨床試驗數據。該臨床試驗中，他們針對 20 位正在接受成癮藥物治療的受試者們進行 GLP-1 藥物的試驗：10 位接受安慰劑注射，10 位則是接受 liraglutide 注射（即一開始跟你提到的 GLP-1 藥物的其中一個）。

結果研究人員們發現，接受 GLP-1 藥物注射的組別，三週以後，對成癮藥物的依賴，降低了 40%。

所以文章寫到這邊，已經跟你介紹了許多 GLP-1 藥物令人期待的治療應用可能，包括了—— 可以有效顯著地降低體重、可以治療第二型糖尿病、可以有效降低心血管引起的死亡率、甚至有機會能夠治療藥物成癮。

但 GLP-1 藥物能做到的，似乎遠遠超過我們的想像。

科學家們更進一步發現，由於 GLP-1 藥物的抗發炎 (anti-inflammation) 能力，GLP-1 藥物甚至有機會能夠被應用在帕金森氏症 (Parkinson’s diseases) 或阿茲海默症 (Alzheimer’s diseases) 上面，或許可以改善甚至治療神經退化性疾病 (neurodegenerative diseases) 。

2017 年，發表在另一個知名臨床醫學期刊《The Lancet》的文章指出，給予 exenatide（也就是一開始跟你提到的第一個 GLP-1 藥物）一週一次持續 48 週，然後接著觀察病人 12 週，總共經過 60 週的時間以後，研究人員們發現，比起控制組，接受 GLP-1 藥物的帕金森氏症病人，表現出症狀改善的現象。

上述《The Lancet》的臨床試驗，只是眾多 GLP-1 藥物嘗試治療神經退化性疾病的其中一個。

目前爲止，有許多 GLP-1 藥物的神經退化性疾病臨床試驗，仍然在進行當中。底下這張表格，詳細彙整並列出了 GLP-1 藥物針對帕金森氏症或阿茲海默症的臨床試驗。截至寫這篇文章的當下 (2024/3/6)，目前至少有 7 個臨床試驗，正在持續進行當中。

GLP-1 藥物針對 neurodegenerative diseases 的臨床試驗列表。紅色粗體是已經通過 FDA 審查被用來治療 metabolic disease 的藥物；綠色粗體則是在國外被審查通過的 metabolic disease 藥物。藍色粗體則是還在進行 clinical trials for metabolic disease treatment 的藥物。
Reference: Kopp, K. O., Glotfelty, E. J., Li, Y. & Greig, N. H. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and neuroinflammation: Implications for neurodegenerative disease treatment. Pharmacological Research vol. 186 106550 (2022).

GLP-1 藥物的故事，還會繼續發展下去

GLP-1 藥物，這個一開始被認為是用來促進胰島素生成、降低血糖的物質。經過科學家們與臨床試驗專家們長時間的努力後，通過了臨床試驗，成為了廣泛普及的糖尿病治療藥物。後來科學家們更進一步發現，GLP-1 藥物能夠顯著地降低體重、被用來治療肥胖。於是 GLP-1 藥物成為了新一代的減重神藥。

這幾年來，GLP-1 藥物更是被發現，不僅具有治療糖尿病和降低體重的功能，GLP-1 藥物還能夠降低因心血管而引起的死亡、可能可以用來改善藥物成癮、甚至有機會，能夠用來治療帕金森氏症或阿茲海默症！

GLP-1 藥物的可能性，已經遠遠超過大家一開始對它的想像。

GLP-1 藥物還有哪些令人期待的可能性？GLP-1 藥物的故事，相信還會繼續地發展下去。

2024/3/14 更新：

這篇文章寫完後的幾天，FDA 就發佈了新的消息：Wegovy 通過了 FDA 的審查，被核准了新的適應症—— 對於有心血管疾病且體重過重的成人，Wegovy 可以被用來降低病人因心血管原因死亡、心臟病和中風的風險。

“Today, the U.S. Food and Drug Administration approved a new indication for use for Wegovy (semaglutide) injection to reduce the risk of cardiovascular death, heart attack and stroke in adults with cardiovascular disease and either obesity or overweight.”

Wegovy 的新適應症能夠通過 FDA 的審查，最主要的研究依據，就是上面跟你提到的那篇《The New England Journal of Medicine》超過 17,000 人的大型臨床試驗結果。

至於為什麼減重藥物能夠有效降低心血管疾病的風血呢？它的作用機轉在哪裡？純粹是因為體重降低的原因？還是說這個藥物有其他的作用機制？目前仍然不清楚。

不過可以確定的是，Wegovy 被核准了新的適應症以後，肯定會讓這個原本已經供不應求的藥物，需求量持續地更加提升。

謝謝你看到最後！除了 GLP-1 藥物以外，在生物醫學發展史上，還有哪些藥物也出現過這樣令科學家們訝異、意料之外的功效呢？歡迎在底下留言或寄信跟我說，分享你的任何心得與想法唷！

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