疫情改變人類的演化天擇？｜疫情的長期影響 x 黑死病瘟疫 x 免疫基因與自體免疫疾病

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大家最近還好嗎？

今天想要跟你分享，幾個月前發表在 Nature 上，關於大流行疫情 (pandemic) 與人類演化間的關係，一篇非常有趣的文章。

在 2022 年年末的現在，隨著 COVID-19 的疫情逐漸降溫，我們的生活可以說是幾乎回歸正常。

我們能夠在短時間內恢復正常生活，很大的一部分要歸功於現代醫學的進步，更精確地說，疫苗的開發與接種；不誇張地說，在疫苗還沒有發明以前，我們人類對於瘟疫的控制，能力其實非常有限。

歷史上好幾次的大流行疫情，一次又一次地，劇烈地改變了人類的社會與政治經濟。

其中，黑死病 (Black Death)，這個人類歷史上最嚴重的瘟疫，更是對當時的社會，甚至是未來的歷史發展，產生了重要的影響。

如此嚴重的流行疾病，有沒有可能會對人類的演化造成影響呢？如此大規模的瘟疫，是否可能在人類免疫系統裡，引發所謂的天擇現象呢？而這樣的改變，又會對現代的人類造成什麼程度的影響呢？

今天想要跟你分享這篇，非常有意思的文章 🤓

為什麼這篇發表在 Nature 上的文章，值得你注意呢？

黑死病，是由一種被稱作 Yersinia pestis（鼠疫桿菌）的細菌，所引起的瘟疫。

黑死病是人類歷史上，至今為止，最嚴重的大流行疫情。這場發生在 14 世紀中期歐洲、中東和非洲的瘟疫，總共造成了當時約 30% 到 50% 的人口死亡，換句話說，大約有 7500 萬到 2 億的人口，死於這場疫情當中。

如此致命且大規模的流行疾病，是否可能對人類的演化造成影響呢？

在這場瘟疫中存活下來的人們，他們的體內是否攜帶有一些特別的基因變異，使得這些人有比較高的機率可以存活下來呢？疫情是否可能會引起所謂的天擇、自然選擇 (Natural selection) 現象，進而造成人類演化上面的改變呢？這些疑問，多年以來一直困惑著科學家們。

而就在幾個月前，一篇發表在 Nature 上的研究，回答了科學家們多年以來的疑惑。

這篇研究的共同第一作者 Klunk，與她的同事們發現—— 在黑死病瘟疫後，存活下來的人們，他們的體內攜帶有某些基因的變異。而這樣的基因變異，可以使當時人類的存活率，增加多達 40%。

這樣的研究結果本身，就已經非常有趣。

因為這顯示了，儘管我們人類跟地球上的其他物種相比，族群數量相對較少，且演化歷史極短；但是，人類仍能夠在短短的幾個世代的時間內，以驚人的演化速度，適應大環境的改變。

那麼，研究人員們是如何進行實驗與研究的呢？

人類的基因組受到疫情的影響而產生改變，這其實並不是什麼最新穎、最特別的概念。

就像上面跟你提到的，一直以來就有許多科學家們推測，像是黑死病這樣大規模且造成大量人口死亡的流行病，很有可能在我們人類體內留下了一定程度的影響。

雖然這樣的推測聽起來很合理，但科學家們卻一直沒有辦法提出直接的證據，來支持這樣的想法。

為什麼沒有辦法提出直接的證據呢？

儘管過去十年以來，新科技的發展已經可以使研究人員們去採集數百年前的骨骸，並進一步分離萃取出古代 DNA。然而，這些現代的新科技，並沒有辦法解決科學家們長期以來所面臨的最大困難—— 缺乏清楚記錄死亡年代的樣本，且缺乏足夠量的樣本數。

因此，這篇研究文章最令人感到印象深刻的，同時也是這篇研究最大的賣點，就是——

精準的樣本時間點，與大量的樣本數量。

首先，如下圖所示，研究人員們在倫敦與丹麥兩個地方，發現了精準紀錄死亡年代的骨骸樣本。這些樣本的數量總共多達約 500 個人，而且，這 500 多個樣本的時間點，橫跨了疫情爆發前、疫情流行中、與疫情結束後，總共約 100 年的時間。

左上圖是在倫敦的考古地點所發現的骨骸照片。左下角則是倫敦與丹麥的考古地點位置。右圖詳列了各個考古地點裡所挖掘出的骨骸樣本數量，以及所推測出的死亡年代；而虛線所標誌的，則是黑死病爆發的年代。
Reference: Klunk, J. et al. Evolution of immune genes is associated with the Black Death. Nature vol. 611 312–319 (2022).

接下來，研究人員們萃取、分離並定序這些古代 DNA，然後選了其中 DNA 品質最好的 206 個樣本。接著在每一個 DNA 樣本中，科學家們檢測並分析了 356 個與免疫反應有關的基因。

分析結果指出，有 245 個基因，跟疫情爆發前相比，有著顯著的差異（基因表現量顯著提升或降低）。而在這些顯著差異的基因中，有一個基因，特別地引起了研究人員們的興趣—— ERAP2。

ERAP2 的改變對抵抗瘟疫有什麼樣的影響呢？

ERAP2 的全名是 endoplasmic reticulum aminopeptidase 2。之前的研究指出，這個基因所代表的蛋白質，具有負責將外來病原體的一部分截切（trim）的功能。

外來入侵人體的病原體，在經過蛋白質的截切以後，可以有利於抗原呈現給我們體內的 CD8 T cells，使其消滅外來的病原體。如果以上這段描述有點複雜的話，用簡單一句話來解釋就是：ERAP2 這個基因，有利於幫助我們體內的免疫細胞，去辨識並消滅外來病原體。

經過了一系列的研究與分析後，研究人員們發現，在這些古代 DNA 樣本中，存在有兩種 ERAP2 基因的變異—— 第一種基因變異可以產生完整版（full-length）的蛋白質；而第二種基因變異則是產生縮短版（truncated）的蛋白質。

那麼，完整版的蛋白質和縮短版的蛋白質，他們的差異又在哪裡呢？

研究結果顯示，攜帶有完整版 ERAP2 蛋白質的人們，與只攜帶有縮短版的蛋白質的人相比，在黑死病瘟疫中的存活率，完整版是縮短版的將近兩倍。

除了透過數據來分析這些古代 DNA 樣本以外，研究人員們更進一步地想要去驗證，在人體細胞實驗中，完整版的蛋白質，是否也同樣具有類似的保護力呢？

為了回答這個問題，研究團隊找了 25 位自願者（這些自願者們分別攜帶有完整版蛋白質或縮短版蛋白質）。首先，研究人員們萃取這些自願者們的免疫細胞（monocyte-derived macrophages），進行體外細胞培養，然後使這些細胞感染鼠疫桿菌。

人體細胞實驗的研究結果顯示，跟縮短版相比，帶有完整版蛋白質的免疫細胞能夠抑制鼠疫桿菌。這個實驗結果再次驗證了，完整版蛋白質具有較高的鼠疫桿菌保護力。

（附帶一提，有趣的是，完整版跟縮短版，他們的基因序列差異僅僅只有一個 nucleobase 的差異—— 完整版是 C (cytosine) 而縮短版是 T (thymine)。只有一個 nucleobase 的改變，卻造成如此巨大的不同，這就是生物總是讓人感到奧妙與驚訝的地方）

接著我們換一個角度，若從演化上來看，完整版的 ERAP2 基因與縮短版相比，也顯示了驚人的差異。

研究人員們分析這些古代的 DNA 樣本後發現，在黑死病瘟疫爆發前，約有 40% 的倫敦居民，攜帶有完整版的基因；然而，在疫情爆發後，攜帶完整版基因的倫敦居民比例超過了 50%。而這 10% 的改變，僅僅花費不到一百年。

有些人可能會想說，增加 10%，這個數字聽起來好像沒有太顯著的改變？

但是，若考量到當時倫敦大量的人口數，以及不到一百年的時間，這個 10% 的適應與變化，其實是相當可觀的。

「這很可能是截至目前為止，在人類族群中所觀測到，最快速的天擇現象。」沒有參與該研究，目前在 UC Berkeley 的族群遺傳學教授 Montgomery Slatkin，在接受 Science 期刊訪問時如此說道。

然而，這樣的基因改變，卻需要付出代價。

人類利用免疫基因的改變，來增加對流行疾病的保護力，這聽起來似乎很棒？

然而，如同世間萬物有一體兩面般，這樣的基因改變，必須要付出代價。

研究人員們發現，這個具有保護力的完整版 ERAP2 變異，很有可能，與自體免疫疾病有高相關聯性。也就是說，攜帶有這個完整版基因的人，可能有比較高的機率，容易罹患自體免疫疾病，像是 Crohn's disease（克隆氏症、局部性腸炎）或是 rheumatoid arthritis（類風濕性關節炎）。

大自然的生物演化，會做出如此的犧牲與選擇，看起來似乎並不意外。

畢竟，從演化的角度來說，在過去好幾個世紀—— 生活環境普遍欠佳、公共衛生概念還不發達的情況下，用增加自體免疫疾病的機率，來換取抵抗瘟疫的免疫力，這或許是一個還不錯的交易。

然而，時至今日，隨著生活環境的改善與公共衛生概念的進步，再加上疫苗的問世以及醫療技術的進展，這筆交易的代價（增加罹患自體免疫疾病的機率）對人類來說，或許會變得越來越高。

總結來說，引起黑死病的鼠疫桿菌，作為一種演化的驅動力，它改變了人類的某些免疫基因表現，增加了當時人類抵抗疫情的能力；然而與此同時，這樣的改變卻也可能使得現代的人類，容易罹患自體免疫疾病。

也就是說，那些過去的大流行疾病與瘟疫，對我們人類的影響，不僅止於當時的人口死亡與社會經濟衝擊，或許更加深刻地，疫情也在存活下來的人類體內，留下了深遠的影響。

謝謝你看到最後！你覺得疫情對人類的演化，還有其他可能的影響與改變嗎？歡迎在底下留言／私訊給我，告訴我你的任何想法 😉

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